השמנת יתר: תקציר מחקר וההשפעות המטבוליות של לפטין והמערכת האנדוקנבינואידית

תקציר

השמנת יתר היא מגפה עולמית הפוגעת באיכות החיים ובעלת השלכות כלכליות חמורות. מדובר במחלה מורכבת, הכוללת שיבוש של מסלולים מטבוליים שונים ברקמות ואיברים שונים בגוף. הלפטין, הורמון המופרש מתאים שומניים, ממלא תפקיד מרכזי בשמירה על מאזן האנרגיה, תוך ויסות התפקוד ברקמות מטבוליות פריפריאליות כגון רקמת השומן, הכבד, הלבלב ושרירי השלד. פגיעה בתפקוד הלפטין מובילה להפרעות במאזן האנרגיה.

המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) היא מערכת אותות אנדוגנית המשפיעה על צריכת מזון ומאזן האנרגיה הפריפריאלי, ומשתבשת במצב של השמנת יתר. בעשורים האחרונים נרשמה עלייה דרמטית בצריכת חומצות שומן רב בלתי רוויות בתזונה, ובעיקר חומצה לינולאית. צריכה מוגברת של חומצה לינולאית עשויה להוביל לעלייה בליגנדים אנדוגניים המשפיעים על ה-ECS ובכך לתרום לשיבושים מטבוליים.

פעילות גופנית סדירה היא מרכיב חשוב בניהול השמנת יתר. סקירה זו תתמקד בחקר הראיות הקיימות על יחסי הגומלין בין לפטין למערכת האנדוקנביואידית, תוך הדגשת השפעות הפעילות הגופנית והחומצה הלינולאית על ויסותם ברקמות מטבוליות פריפריאליות כגון רקמות שומן, כבד, לבלב ושרירי שלד.

מילות מפתח:
אנדוקנבינואידים, השמנת יתר, פעילות גופנית, חומצה לינולאית

מבוא להשמנת יתר, מאזן אנרגיה ופעילות גופנית
מגפת ההשמנה הולכת וגדלה ומהווה אתגר בריאותי משמעותי בעולם. בעשורים האחרונים חלה עלייה משולשת בשכיחות ההשמנה בעולם. בשנת 2022, על פי דו"ח מכון הבריאות והרווחה האוסטרלי, 28% מהילדים והמתבגרים ו-66% מהמבוגרים באוסטרליה סבלו מהשמנת יתר, ושיעור זה נמצא בעלייה.

השמנת יתר פוגעת ברקמות רבות, כולל מערכת העצבים והפריפריה, וגורמת לשינויים במסלולים תוך-תאיים. תזונה ופעילות גופנית מומלצות כדי להפחית את התוצאות השליליות של השמנת יתר. חומצות שומן חיוניות, כמו חומצה לינולאית, משפיעות על מסלולים מטבוליים בתאים.

רקמת השומן היא איבר אנדוקריני חשוב, המשמש לא רק כמחסן אנרגיה אלא גם כמקום סינתזה של חומרים ביולוגיים פעילים המעורבים במאזן האנרגיה. לפטין ואדיפוקין, הורמונים המופרשים מרקמת השומן,  להם תפקיד קריטי בשמירה על מאזן האנרגיה ומשפיע על איברים פריפריאליים רבים לשליטה במטבוליזם של הגוף.

פעילות גופנית מתועדת היטב בהקשר של ירידה במשקל, שיפור הכושר הגופני הקרדיווסקולרי ובריאות מטבולית. הנחיות לפעילות גופנית לאנשים עם השמנת יתר ממליצות על 300 דקות של פעילות בעוצמה בינונית או 150 דקות של פעילות נמרצת בשבוע. פעילות גופנית משחקת תפקיד חשוב בוויסות מערכות פיזיולוגיות רבות, כולל לפטין ומערכת ה-ECS.

תפקיד הלפטין בהשמנה
הלפטין, המופרש מרקמת השומן, ממלא תפקיד מרכזי במטבוליזם של רקמות כמו שומן, כבד, לבלב ושרירי השלד. שיבושים בפעולתו קשורים להתפתחות מחלות מטבוליות כמו סוכרת סוג 2 ומחלת כבד שומני.
(המשך הסקירה מפרט את השפעת הלפטין על רקמות אלה, תוך התייחסות להשפעות על מטבוליזם השומן, הגלוקוז והאנרגיה).

סקירה על המערכת האנדוקנבינואידית (ECS)

תפקידי ה-ECS

המערכת האנדוקנבינואידית מעורבת בוויסות מרכזי והיקפי של צריכת מזון, אגירת שומן ועיכוב הוצאת אנרגיה. חוסר תפקוד במערכת זו עשוי להיות קשור למספר מצבים פתופיזיולוגיים הקשורים לשמירה על אנרגיה. המערכת כוללת את קולטני CB1 ו-CB2, ליגנדים כמו 2-AG ו-AEA, ואנזימים המטפלים במטבוליזם שלהם. סינתזת אנדוקנבינואידים מתבצעת באמצעות מטבוליזם מרכזי והיקפי, כשהמקורות התזונתיים כוללים חומצות שומן מסוג אומגה 6.

קולטנים קנבינואידים   CNR

קולטנים מצומדי חלבון G הממוקמים במערכת העצבים המרכזית ובאיברי מטבוליזם היקפיים.

• CB1:  מבוטא בעיקר במוח, באזורים כמו ההיפוקמפוס, קליפת המוח והיפותלמוס, וגם ברקמות היקפיות כמו שומן, כבד ולבלב.
• CB2: מבוטא ברמות נמוכות במוח ובשיעורים גבוהים בתאי מערכת החיסון, שרירי שלד ולבלב.

השפעת ECS על תפקוד מטבולי היקפי

1. רקמת שומן
   המערכת משפיעה על תפקודי רקמת השומן דרך שינויים באיזון ליפידים וגלוקוז. הפעלת CB1 גורמת לעלייה באגירת שומנים ולהקטנת אדיפונקטין, בעוד ש-CB2 מגביר את תהליך הברוניזציה של רקמות שומן לבנות.
2. כבד
   ב-obesity, מערכת ה-ECS תורמת לעלייה בגלוקונאוגנזה, ירידה ברגישות לאינסולין, והצטברות שומן בכבד. אנטגוניסטים ל-CB1 מסייעים בהפחתת ייצור גלוקוז ובהגברת הרגישות לאינסולין.
3. תאי β בלבלב
   הפעלת CB1 ו-CB2 משפיעה על תפקוד תאי β, עם ירידה בהפרשת אינסולין ובסבילות לגלוקוז. חסימת CB1 מעלה את רגישות האינסולין ומשפרת את שרידות תאי β.
4. שרירי שלד
   במצבי obesity, יש ירידה ברגישות לאינסולין ובחמצון חומצות שומן בשרירי השלד, הנגרמים ע"י הפעלת CB1.  אנטגוניסטים ל-CB1 יכולים לשפר את חמצון השומנים ואת הרגישות לאינסולין.

הקשר בין לפטין ל-ECS

לפטין מעכב את סינתזת האנדוקנבינואידים (אנדוקנבינואידיםs), וחוסר בלפטין עלול להוביל להפעלת יתר של מערכת ה-ECS, דבר שמגביר עמידות ללפטין ותסמונת מטבולית. חסימת CB1 עשויה לשפר את רגישות הלפטין ולהפחית את תסמיני השמנת היתר.

חומצות שומן והשמנת יתר

מטבוליזם של חומצות שומן מתרחש באיברים שונים, כולל רקמת שומן, לבלב וכבד. בעוד שחומצות שומן רוויות מגבירות את הסיכון להשמנה, חומצות שומן רב-בלתי רוויות (PUFAs), במיוחד אומגה-3, משפיעות באופן חיובי. עם זאת, חומצה לינולאית (n-6 PUFA), הנפוצה בדיאטה מערבית, נקשרה לעלייה בייצור אנדוקנבינואידים ובאגירת שומנים.

תפקיד הפעילות הגופנית בוויסות לפטין ו-ECS

פעילות גופנית מפחיתה את רקמת השומן ומשפיעה על רמות לפטין וה-ECS-

• פעילות אירובית ואימוני התנגדות מקטינים את רמות הלפטין, בעיקר בשילוב ירידה במשקל.
• הפחתת רקמת השומן בעקבות פעילות גופנית משפרת את רגישות הלפטין ותורמת לשיפור מטבולי כללי.

מסקנות אלו מדגישות את חשיבות המחקר על אינטראקציות בין מערכת אנדוקנבינואידית  ללפטין במצבי השמנה וטיפולים אפשריים.

תגובות ECS המושרות מפעילות גופנית

התגובות לפעילות גופנית עשויות להשתנות גם בהקשר לרגולציה של ECS (טבלה 1). מחקרים עדכניים מראים כי הן פעילות סיבולת והן פעילות התנגדות משפיעות על רמות אנדוקנבינואידים במחזור הדם ועל פעילות רצפטורים קנבינואידים בשרירים. עם זאת, תגובות אלה משתנות בהתאם לסוג הפעילות הגופנית ולתנאים הסביבתיים, כגון חמצון נמוך (היפוקסיה).
לדוגמה, אימון התנגדות חד-פעמי הפחית את רמות 2-AG ו-PEA בפלזמה בתנאי חמצן רגילים. לאחר ארבעה שבועות של אימוני התנגדות, רמות AEA,  PEA ו-OEA בפלזמה ירדו הן בתנאים נורמליים והן בתנאי חמצון נמוך.
בנוסף, פעילות אירובית בעוצמה בינונית העלתה את רמות OEA בפלזמה בקרב קבוצות בריאות וטרום-סוכרתיות, בעוד ש-2-AG עלה רק בקבוצה הבריאה ו-AEA  עלה בקבוצת הטרום-סוכרת רק בתנאים רגילים.

השפעת פעילות גופנית על השמנה והמלצות טיפוליות

הטיפול הראשוני בהשמנה כולל שינויי אורח חיים, כמו הפחתת צריכת מזון עשיר בחומצה לינולאית, פעילות גופנית סדירה ושינויים התנהגותיים.
לאימון התנגדות בעוצמה בינונית-גבוהה יש יתרון בשימור מסת השריר בתקופת ירידה במשקל. לשיפור הרגישות לאינסולין ולפטין, מומלץ לשלב בין אימונים אירוביים, התנגדות ואימוני אינטרוולים בעצימות גבוהה (HIIT) – בהתאם להערכה רפואית מקיפה.
עם זאת, שינויי אורח חיים אינו מספיק לשימור תוצאות ירידה במשקל בטווח הארוך, ולכן שילוב טיפולים המכוונים למסלולים ביולוגיים ספציפיים, כמו טיפול בקנבינואידים  יכול להוביל לתוצאות חיוביות יותר.

מסקנות

קיים קשר מורכב בין לפטין, המערכת האנדוקנבינואידית וחומצה לינולאית בתהליכי חילוף החומרים בגוף. חומצה לינולאית בתזונה עשויה לשבש את פעילות המערכת האנדוקנבינואידית ולהוביל להפרעות מטבוליות הקשורות להשמנה, כמו גם להגדיל את רמות הלפטין, אשר בתורו עשוי לווסת את ייצור האנדוקנבינואידים.
אימון גופני עשוי להקטין את רמות הלפטין ולהפחית את ההשפעות השליליות של השמנה, אך הקשר המדויק בין מרכיבים אלו עדיין שנוי במחלוקת ודורש מחקר נוסף.